汉武帝建元年（公元前140年），张骞为郎官。汉武帝想联合大月氏共击匈奴，张骞任使者，于建元三年（前138）从陇西出发，经过匈奴时被俘。在匈奴10年余，他虽然娶妻生子，但始终秉持汉节。后逃脱，继续西行到达大宛，经过康居，抵达大月氏，大月氏已不想与匈奴抵抗，联合计划遭到拒绝。张骞再至大夏，停留了一年多才返回。在归途中，张骞改从南道，仍被匈奴俘虏，拘留一年多。
元朔三年（前126），匈奴内乱，张骞乘机逃回汉朝，向汉武帝详细报告了西域情况，武帝授给他太中大夫官职。
公元前119年，张骞再次出行，率300人，到达乌孙，分遣副使往大宛、康居、月氏、大夏等旁国，取得很大成果，西域各国纷纷派使节访问汉朝长安。乌孙派遣使者送张骞归汉，并献上良马报谢。元鼎二年（前115），张骞回归汉朝，第二年逝世。
张骞开辟了从通往西域的道路，史称“张骞凿空”，这是可以与麦哲伦、哥伦布的伟大发现相媲美的伟大地理探险活动。他的发现，直接导致了汉王朝对西部的大开发。后来霍去病能够占领河西走廊，离不开张骞的探路之功。西域诸国当时无史籍记载，张骞所报道的情况，被记载在了《史记》、《汉书》中，是今天研究中亚史所必备的原始资料，具有重要的历史价值。